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「盘点十大」www nfnf11 com_ —真相揭秘,记者爆料!2022已更新(今日／公布)

钟离曦 2022-07-18 18:17:08 2022夏季新闻头条 ℃

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在细胞内信号转导通路当中，有一条重要的通路 ——NF-κB通路，今天跟着BioArt小编来学习一下这条通路的相关知识吧~

什么是NF-kB?

NF-kB是激活的B细胞核因子kappa-轻链增强子（Nuclear Factor
kappa -light-chain-enhancer of activated B cells的）简称，是炎症的主（中国日报网站）要调节因子，可控制调节固有免疫和适应性免疫反应的许多方面，其激活与慢性炎症和自身免疫性疾病以及癌症有关，因此 抑制NF-κB信号转导通常是治疗靶标。

NF-kB也不是单个蛋白质，而是一小类可诱导的转录因子，在几乎所有哺乳动物细胞中都起着重要作用：NF-κB1（p50），NF -κB2（p52），RelA（p65），Re lB和c-Rel都是NF-κB家族的成员，并通过Rel同源域（RHD）共（中国经济网）享同源性，它们控制DNA转录，细胞因子产生，细胞存活和其他重要的细胞事件，尤其是在调节对感染的免疫反应中起关键作用。

NF-kB分子通常是二聚体，典型结构是P50-P65二聚体（NF- kB1 / RelA）。与DNA结合必须形成二聚体，即两个NF-κB单体以二聚体的形式结合到DNA。二聚体的N端区域负责特定的DNA 接触。C端区域通常是高度保守的，它们负责二聚化和非特异性DNA磷酸接触。整个（中国日报网站）NF-kB 分子就像DNA链上的钳子一样，起着转录因子的作用。

NF-k B通路是如何激活的?

NF-kB蛋白二聚体作为核转录因子，它们需要迁移到细胞核，与DNA 结合才能发挥功能。在大多数处于静止状态的正常细胞中，NF-kB失活并保留在细胞质中。它们与称为IKB蛋白的特定抑制蛋白结合，该抑制蛋白可与NF-kB的Rel同源结构域（RHD）结合并干扰其核定位序列（（西北要闻）NLS）的功能。这些抑制剂蛋白，包括IkBa，IkBb和IkBg，含有6 -7个锚蛋白重复序列，介导与RHD的结合。为了激活NF-kB分子，细胞首先需要从其抑制蛋白中分离出NF-kB蛋白。

NF-κB 的激活可以通过两个独立的信号途径发生：（1）经典途径（由IκB降解介导），和（2）非经典途径（由p100介导），两者对调节免疫和炎性反应都很重要。

图一： NF（中国日报网站） -κB的激活的经典途径

1. 从促炎性细胞因子的细胞表面受体和病原体相关分子模式（PAMP），例如肿瘤坏死因子受体（TNFR），toll样受体（TLR）和 T / B细胞受体开始，进行经典的级联信号传递。这些受体与其配体分子结合，并在细胞膜上传递信号，从而激活IkB激酶（IKK）复合物。该复合物的最常见形式包括IKKα和IKKβ催化亚基的异二聚体和IKKγ调节亚（中国经济网）基。IKKγ单位也称为NEMO，是NF-kB基本调节子。活化的I KK复合物主要以IKKγ依赖的方式通过IKKβ 起作用，催化IkB的磷酸化（IkBa的Ser3 2和Ser36的位点），多泛素化作用（IkBa 的Lys21和Lys22的位点），随后被26S 蛋白酶体降解。释放的NF-kB二聚体（最常见的是p50–RelA二聚体），易位至细胞核，结合DNA并激活下游基因转录。

（百度新闻）

2. 而非经典的IKK缺少 NEMO结合域，仅能激活IκB a的一个位点，不依赖于IKKβ和IKKγ，也是NF-κB信号通路的重要一环，主要作用于 p52/RelB NF-κB复合体的激活。该通路依赖于p100的诱导加工，p100 既是p52的前体，也是relb特异性抑制剂。非典型通路的一个中心信号成分是NF-κB诱导激酶(NIK)，它整合了TNF受体家族成员 的信号，并激活下游激酶I（中国经济网）κB激酶-α(IKKα )，触发p100磷酸化和处理。最后，二聚体与D NA结合并激活下游基因转录。

NF-kB与疾病的关系

1. 代谢性疾病的炎症基础：

IK K / NF-kB信号通路是代谢，炎症和胰岛素作用之间联系的关键。无论是由细胞内还是细胞外线索引起的导致胰岛素抵抗或胰腺β细胞功能异常 的大多数代谢应激信号都集中在NF-kB激活激酶 IKKb和其他（央视网）主要的炎性激酶JNK-促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）上。

2. NF-kB与氧化代谢有关：

NF-kB通过控制糖酵解和呼吸之间的平衡来控制能量的稳态和代谢适应。通过各种方式抑制NF -kB / RelA可以减少耗氧量并导致重编程为有氧糖酵解。通常，NF-κB仅在某些条件下被激活，包括感染和伤害。然而， NF-κB激活在炎症和自身免疫性疾病和恶性肿瘤中起作用，并且是与炎（中国日报网站）症性肠病（IBD），类风湿性关节炎，动脉粥样硬化和各种恶性肿瘤有关的慢性炎症的基础。实际上，NF-κB通过引起与炎症，细胞增殖和存活，血管生成以及肿瘤促进和转移有关的基因转录，在大多数慢性疾病的发生，维持和进展中发挥作用。

3. NF-kB与肿瘤：

首先，肿瘤细胞中进行的糖酵解比氧化磷酸化可产生更多数量的ATP，速度更快，而葡萄糖是癌症和正常增殖细胞的必需营养素。所以（凤凰网）在肿瘤细胞中，NF-kB协调了许多在免疫，炎症和致癌过程中驱动细胞活化和增殖的信号。其次，许多肿瘤类型均具有活化的NF-κB，可保持癌细胞增殖并保护其免于凋亡。另外，肿瘤微环境通常具有组成型N F-κB信号传导，这导致促炎，促肿瘤细胞因子的积累，并进一步维持了肿瘤细胞的良好环境。在某些情况下，炎症性微环境可能导致癌症发展。例如，在患有炎症性肠病（IBD）的患者中，胃肠道粘膜中的免疫细胞分泌促肿瘤细胞因（央视网）子，例如TNF- α，从而提高NF-κB的活性。这增加了IBD患者结肠癌的风险。

由于其在多种疾病中的作用，抑制NF-κB已成为治疗靶标。已观察到在癌细胞中阻断NF-κB可以抑制增殖，引起细胞死亡或使细胞对抗癌药更加敏感。但是，由于NF-κB普遍存在且对人类健康至关重要，因此抑制作用并非一帆风顺。抑制NF-κB信号传导的许多策略集中于抑制与N F-κB途径有关的蛋白激酶和磷酸酶，以及泛素化，乙酰（新华网）化，甲基化和NF-κB活性的DNA结合步骤等。天然和合成的糖皮质激素，包括地塞米松和泼尼松，通过抑制DNA结合活性和抑制IKK活性来抑制NF -κB。

参考文献：

1. Delhase M, Kim SY, Lee H , Naiki-Ito A, Chen Y, A hn ER, Murata K, Kim SJ, Lautsch N, Kobayashi KS , Shirai T, Kar（联合早报）in M, Nak anishi M. TANK-binding k inase 1 (TBK1) controls cell survival through PA I-2/serpinB2 and transgl utaminase 2. Proc Natl A cad Sci U S A. 2012 Jan 24;109(4):E177-86. doi: 10.1073/pnas.1119296109 .（联合早报） Epub 2011 Dec 27. Erra tum in: Proc Natl Acad S ci U S A. 2012 Mar 13;10 9(11):4332–5. PMID: 2220 3995 ; PMCID: PMC3268290 .

2. Zhang J, Fe ng H, Zhao J, Feldman ER , Chen SY, Yuan W, Huang C, Akbari O, （人民政协网）Tibbetts S A, Feng P. IκB Kinase ε Is an NFATc1 Kinase that Inhibits T Cell Immune Response. Cell Rep. 201 6 Jul 12;16(2):405-418. doi: 10.1016/j.celrep.2 016.05.083 . Epub 2016 J un 23. PMID: 27346349 ; PM（网易新闻）CID: PMC5293007.

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